محققان رمز یک کم‌خونی ارثی و نادر را شکستند

محققان رمز یک کم‌خونی ارثی و نادر را شکستند
0 68

مطالعه یک نوع کم‌خونی

سلول‌های قرمز خون اکسیژن را در سرتاسر بدن انسان حمل می‌کنند که یک عملکرد ضروری برای بقاست. وقتی یک نفر سلول‌های قرمز خونی کمتری نسبت به حالت عادی داشته باشد کم‌خونی حاصل می‌شود.

شما می‌توانید در زمینه اختلالات خونی مقاله زیر را مطالعه بفرمایید:

ژن TET2 موثر در ایجاد اختلالات خونی

شایعترین اختلال خون در جهان، کم‌خونی است که در بسیاری از انواع مختلف از خفیف تا شدید، اکتسابی و یا ژنتیکی دیده می‌شود.

Patrick Gallagher، متخصص اطفال و متخصص ژنتیک Yale، اسفروسیتوز ارثی (Hereditary spherocytosis) را مطالعه می‌کند که یک بیماری وراثتی مرتبط با کم‌خونی همولیتیک است، که سلول‌های خون قرمز سریع‌تر از تولیدشان به دلیل غشای غیرعادی بین می‌روند.

جهش جدید در ژن آلفا-اسپکترین که پروتئین ضروری برای غشای سلول‌های قرمز خونی است، مسئولیت بسیاری از موارد اسفروسیتوز ارثی مغلوب (recessive hereditary spherocytosis) یعنی شدیدترین شکل بیماری است.

Gallagher، نویسنده اصلی مقاله، گفت:

سلول‌های قرمز خون در مقایسه با بسیاری از سلول‌های دیگر غیر معمول هستند چون در سراسر سیستم گردش خون حرکت می‌کنند.

وقتی که گلبول‌های قرمز به سرعت در شریان‌ها حرکت می‌کنند، باید غشا، آنها را از تنش برشی محافظت کند. وقتی که از طریق مویرگ‌ها نفوذ می‌کنند، سلول‌ها به طور گسترده تغییر شکل می‌دهند، بنابراین غشا آن‌ها باید بسیار انعطاف‌پذیر باشد.

آلفا-اسپکترین هم استحکام و هم انعطاف‌پذیری را برای غشای گلبول‌های قرمز فراهم می‌کند و به سلول‌ها کمک می‌کند تا شکل و یکپارچگی خود را حفظ کنند وقتی در سرتاسر بدن درحال گردش هستند.

سلول‌های فاقد آلفا-اسپکترین در غشاهای خود از آسیب غشا، از دست رفتن استحکام و انعطاف‌پذیری رنج می‌برند. این گلبول‌های قرمز خونی که کمبود آلفا-اسپکترین دارند، توسط طحال به دام می‌افتند و نابود می‌شوند.

حذف بیش از حد گلبول‌های قرمز آسیب‌دیده منجر به کم‌خونی می‌شود که در برخی موارد تهدید کننده زندگی است.

Gallagher گفت:

در این مطالعه، ما بسیاری از افراد مبتلا به اسفروسیتوز ارثی مغلوب (rHS) را مطالعه کردیم. پیش از این معلوم شده‌بود که rHS با اختلالات ارثی در آلفا-اسپکترین مرتبط است.

روند مطالعات

تیم او با دنبال کردن جهش در اگزون‌های ژنهای آلفا-اسپکترین بیماران کار خود را شروع کرد. اگزون‌ها توالی ژنی هستند که مسیرهای دقیق برای ساخت پروتیین را فراهم می‌کند در حالی که اینترون‌ها توالی DNA بین اگزون‌ها هستند.

اینترون‌ها در هنگام ایجاد mRNA پیرایش و حذف می‌شوند، بنابراین آنها بخشی از پروتئین بالغ نخواهند بود، به همین دلیل است که متخصصان ژنتیک با جستجو در جهش‌های اگزون در تلاش برای کشف کردن اینکه کجا مسیر تولید پروتئین دچار انحراف می‌شود، کار خود را شروع کردند.

یک اشتباه جزئی در محاسبات

Gallagher گفت:

در حالی که بسیاری از بیماران اسفروسیتوز ارثی مغلوب که ما مطالعه کردیم جهش در اگزون داشتند، در برخی از آن‌ها، با فرض وراثت مغلوب، تنها یک جهش پیدا کردیم، نه دوتا.

ما حتی چند بیمار داشتیم که هیچ جهشی در اگزون نداشتند، با وجود این که آن‌ها دارای سلول‌های قرمز خونی با کمبود آلفا-اسپکترین بودند.

یک حالت ارثی مغلوب زمانی بیان می‌شود، که یک فرد دارای جهش در هر دو نسخه ژن باشد، بنابراین اگر برخی از بیماران rHS یک جهش در اگزون داشته‌ باشند یا هیچ جهشی نداشته باشند، جهش‌های اگزون به تنهایی نمی‌تواند این موارد rHS و کم‌خونی ناشی از آن را توضیح دهد.

اما تیم به جای اشتباه نگاه می‌کرد.

Gallagher گفت:

جهش‌های ژنتیکی در اینترون ژن آلفا-اسپکترین پنهان شده‌بود. بنابراین ما تمام ژنوم را توالی یابی کردیم و یک نوع نادر اینترون را در ژن آلفا-اسپکترین که تنها یک‌بار در منابع توصیف شده‌بود، پیدا کردیم.

اما اصلا مشخص نبود که این نوع نادر فقط یک یافته اتفاقی بوده یا اینکه ارتباطی با بیماری دارد. همانطور که معلوم شد، همه بیماران در این مطالعه با یک یا تعداد کمتر جهش در اگزون، این جهش نادر را نشان دادند.

از طریق آزمون‌های پیرایش مینی ژن (mini-gene splicing) که در آن پردازش ژن‌های معیوب در عمل مشاهدهمی‌شود، تیم نشان داد که جهش در اینترون باعث ایجاد خطا در پیرایش می‌شود.

این یافته نشان داد که جهش ژنی اینترون، نقطه انشعاب (branch point) متناوب را در پیرایش تشدید می‌کند که منجر به mRNA غیرعادی، یا دستورالعمل‌های نادرست برای مونتاژ آلفا-اسپکترین شد.

سپس، با استفاده از ویرایش ژن برای ایجاد تیره سلولی با جهش ژنی اینترونی، محققان نشان دادند که این mRNA غیرعادی، در معرض تخریب سریع توسط ماشین‌آلات کنترل کیفیت سلولی قرار می‌گیرد، فرآیندی که به عنوان تحلیل بواسطه جهش بی‌معنی (nonsense mediated decay) شناخته می‌شود.

بنابراین، این mRNA غیرعادی قبل از اینکه بتواند هر گونه پروتئین آلفا-اسپکترین را بسازد، از بین می‌رود.

این کمبود تولید آلفا-اسپکترین منجر به افزایش تعداد سلول‌های قرمز خون با کمبود آلفا-اسپکترین می‌شود که در نتیجه آن کم‌خونی همولیتیک در بیماران دیده می‌شود.

آیا درمانی برای این کم‌خونی وجود دارد؟

Gallagher گفت:

اسفروسیتوز ارثی می‌تواند در رحم دارای علامت باشد، و اگر درمان نشود، می‌تواند منجر به مرگ جنین یا مرگ در دوره نوزادی شود.

بعضی از بیماران مراجعه‌کنندگان، یک خواهر یا برادر داشتند که در رحم بر اثر این بیماری درگذشتند که نیاز به تزریق خون در رحم یا پس از زایمان بود.

اکثر افراد مبتلا به اسفروسیتوز ارثی معمولی توسط حذف طحال بهبود می‌یابند. با وجود اینکه غشاهای سلولی سلول فرمز خون هنوز برای بقیه عمرشان غیرطبیعی نیستند، طحالی وجود ندارد که سلولهای غیرطبیعی را به دام بیندازد در نتیجه هنوز هم می‌توانند اکسیژن را به طور معمول حمل کنند.

منبع دانشگاه Yale
مقاله JCI

ارسال یک پاسخ

آدرس ایمیل شما منتشر نخواهد شد.